恩度价格（恩度大起底！）

恩典的代价(恩典的终结！)

目前国内晚期非小细胞肺癌一线治疗(初治)中，实际批准了两种抗血管生成药物。一个是大家熟知的贝伐单抗(商品名:Avastin)，一个是国产重组人血管内皮抑素(商品名:endostatin)。

临床上广泛使用贝伐单抗，很少使用恩度。甚至有人认为恩都没有效果。但在最新的国家医保药品目录中，恩都仍然是非小细胞肺癌的治疗药物。恩都是好药吗？今天，我们将谈论恩多和贝伐单抗。

恩多的前世

血管生成理论之父，美国科学家犹大·福克曼是血管紧张素和血管抑制素的最早发现者。

1991年，他发现了这两种蛋白质，并开始通过他创办的公司EntreMed进行研发。在临床研究阶段，内皮抑素已经暴露出制备困难和药物稳定性差的缺点。而且，内皮抑素单一药物没有明显疗效，通常不能显著缩小肿瘤。当然，这也是大多数抗血管生成药物的特点。单一药物只能抑制肿瘤生长，不能明显缩小肿瘤。由于疗效不明，内皮抑素最终没能挺过二期临床研究，于2004年停止研发和生产。

1999年，罗回国，开始了以内皮抑素为基础的新药研发工作，并在烟台创办了美得信生物工程有限公司，担任首席科学家。已知在罗中的内皮抑素的性质是不稳定的，我们通过添加9个氨基酸来修饰内皮抑素，以使其更容易制备且相对更稳定。这是内皮抑素。2001年，内皮抑素的改进版本进入临床研究。

2004年，在中国进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究表明，恩多联合长春瑞滨和顺铂(NP化疗)治疗新诊断或再治疗的晚期非小细胞肺癌显著改善了客观缓解率(35.4%比19.5%)和疾病进展的中位时间(6.3个月比3.6)

基于这一研究成果，恩多于2006年获准在中国上市，适应症为晚期非小细胞肺癌(包括鳞状细胞癌)。

但相比贝伐单抗，远藤10多年来一直不温不火。两者有什么区别？

两者都是抗血管生成的，恩多和贝伐卡因差别很大。

贝伐单抗也是众所周知的。它由制药巨头罗氏公司开发，是世界上第一个获得批准的抗血管生成药物。贝伐单抗与恩都在药理、给药方式、不良反应等方面有所不同。

药理学差异

贝伐单抗的药理非常明确。它是VEGF(血管内皮生长因子)的抗体，可以中和VEGF，这种VEGF可以促进血管生成。当贝伐单抗杀死VEGF时，它自然会抑制血管生成。

恩杜很复杂。这被称为内皮抑素，但如何抑制它一直不清楚。这种Endu似乎对许多血管生成相关因子有影响。直到恩都上市近十年后，才明确恩都应该主要通过下调VEGF和VEGFR来抑制血管生成。

用药模式的差异

使用贝伐单抗相对方便。贝伐单抗通过静脉输注给药，首次静脉输注持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，第二次输注时间可缩短至60分钟。如果患者对60分钟的输液也有很好的耐受性，那么所有后续的输液都可以在30分钟内完成。一般来说，贝伐单抗每3周静脉输注一次。

吃恩都药很麻烦。恩都也是静脉滴注给药，但是因为不稳定，半衰期短，所以恩都的滴注时间特别长。ENDU的输注方法一般有两种:

标准静脉输注法:每个疗程连续输注14天，每次输注持续3-4小时。之后停药休息7天，再继续下一个周期。

另一种输液方式:安装微型静脉输液泵，给患者24小时持续输注恩都，且应连续输注5天，每21天为一个治疗周期。

耐力疗法推荐2-4个周期。如果患者耐受，可以适当延长。但是这种忍耐力用药太麻烦了，病人基本都要住院。临床上能坚持耐力维持治疗的患者应该比贝伐单抗维持治疗少，这可能是影响耐力长期疗效的关键点之一。

不良反应差异

虽然贝伐单抗的不良反应在抗血管生成药物中相对较轻，但毕竟不是口服药物，作用靶点单一。但抗血管生成药物常见的不良反应如高血压、蛋白尿、血栓形成、出血、消化道穿孔、伤口愈合等均由贝伐单抗引起。

内分泌是一种不同的抗血管生成药物，其不良反应很少。基本上高血压、蛋白尿、血栓形成、消化道穿孔、伤口愈合都很少见。即使在鳞状细胞癌患者中，也不会增加出血的风险，所以内分泌是一种抗血管生成的药物，鳞状细胞癌患者也可以使用。

当然恩都也有不良反应，主要是心脏不良反应。用药初期，少数患者可出现轻度乏力、胸闷、心悸等症状。大部分不良反应经对症治疗后可改善，不影响继续用药。极少数病例因上述症状持续存在而停药。

有30例(6.38%)患者出现心脏不良反应，主要表现为服药后2 ~ 7d内出现心肌缺血。心脏不良反应均为ⅰ、ⅱ级或轻中度，不危及患者生命。其中，6.4%的患者症状明显，但均为可逆的，大部分不影响继续使用硫丹，无需对症治疗即可缓解。仅2.1%的患者因心脏反应而停止治疗。

常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发性室性早搏，常见于冠心病、高血压患者。

为保证患者，建议临床应用时定期检查心电图，对心脏不良反应患者进行心电监护，未控制的严重心脏病患者在医嘱指导下使用。

除心脏不良反应外，少数患者还会出现腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力等，大部分是轻度可逆的。

格蕾丝的疗效到底好不好？

恩多上市以来疗效一直存在争议，因为恩多的相关临床研究质量普遍不高。

2012年，荣彪学等的meta分析纳入了1953例非小细胞肺癌患者，比较恩度联合含铂类双药化疗与单用含铂类双药化疗的疗效。本研究中的化疗方案包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂。结果表明，恩度联合含铂双药化疗较单用含铂双药化疗的客观缓解率和疾病控制率分别提高了14.7%和14.7%。中位疾病进展时间、1年生存率和患者的生活质量也得到改善，并且不良反应没有增加。

但本次荟萃分析纳入最多的仍然是恩度联合长春瑞滨和顺铂，因此恩度联合其他化疗方案的疗效可靠性仍然不足。

另一方面，2020年，长春瑞滨+顺铂作为非小细胞肺癌的一线化疗方案略显过时。目前非鳞状细胞癌一线化疗多为培美曲塞+铂，鳞状细胞癌多为吉西他滨或紫杉醇+铂。

2012年以后，恩都联合这些更现代的化疗方案的研究结果表明，恩都可以显著提高客观缓解率，而中位无进展生存率和1年生存率有提高的趋势，但无统计学差异。但要注意的是，这些研究规模较小，大多是回顾性或观察性研究，随访时间不够。这些研究结果的可靠性不足。

恩多和贝伐单抗的疗效有区别吗？这方面的对头研究很少，质量也不高。一个是马等人的回顾性研究，包括128例晚期肺腺癌患者，所有患者均接受紫杉醇和卡铂化疗。比较Endor+化疗、贝伐单抗+化疗和单纯化疗的近期疗效和安全性。结果显示，Endor+化疗和贝伐单抗+化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%、59.1%和36.1%、80.0%。

3.贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌脑转移患者有效且安全，可作为一线选择[1A]。

4.伴有恶性胸腔积液的晚期非小细胞肺癌患者可在全身治疗的基础上局部应用贝伐单抗或重组人内皮抑素[2B]。

此外，在使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠穿孔、瘘管、高血压、蛋白尿影响伤口愈合等不良反应。

参考资料:

内皮抑素:我们在等戈多吗？

https://doi.org/10.1093/jnci/djj252

2、荣彪学等:重组人血管内皮抑素联合化疗与单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价和荟萃分析。

doi: 10.1186/1477-7819-10-170

3.内皮抑素(重组人内皮抑素注射液)说明书

4.贝伐单抗说明书

5、程远等:晚期非小细胞肺癌患者持续静脉输注恩度与间歇静脉输注恩度联合一线化疗的比较。

https://doi.org/10.1111/1759-7714.13106

6、周等.重组人血管内皮抑制素(恩度)联合培美曲塞/顺铂后重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞维持治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性:与标准化疗的回顾性比较。

doi: 10.1111/1759-7714.12827

7、于迅等:晚期非小细胞肺癌患者应用内皮抑素联合艾姆西他滨、卡铂和吉西他滨治疗的有效性:一项回顾性研究。

多伊:https://doi.org/10.1515/med-2018-0022

8.马，卢士信，人。恩多/贝伐单抗联合紫杉醇加铂类治疗晚期肺腺癌[J].癌症研究，2015，42(01): 62-64

http://html.rhhz.net/ZLFZYJ/html/8578.2015.01.015.htm

9、程颐等:恩度与贝伐单抗联合培美曲塞/顺铂治疗表皮生长因子受体-/间变性淋巴瘤激酶-肺腺癌患者恶性胸腔积液的胸腔内注射疗效比较*。

DOI 10.1007/s10330-019-0347-7

10.中国专家关于非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗的共识(2019版)

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