心衰吃什么药（纠正心衰的药物有什么?）

心力衰竭吃什么药(纠正心力衰竭的药物有哪些？)

文章来自~天津医学，2020年第4期

1，2，封金平3△，冯超3，陈述涛3

摘要:心力衰竭是各种心脏病发展的最终阶段。近年来，心力衰竭在中国的患病率逐渐上升，正在成为21世纪最重要的心血管疾病。心力衰竭的药物治疗主要包括两个方面。一是延缓疾病进展，主要包括内啡肽抑制剂(沙库巴伐沙坦)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物；二是改善呼吸困难、水肿等症状，主要包括利尿剂和血管扩张剂。考虑到充血在心力衰竭中的关键作用，利尿剂是心力衰竭治疗的基石。然而，由于临床上的各种原因，20% ~ 30%的患者存在利尿剂抵抗，这显著降低了心力衰竭患者的治疗效果。本文就利尿剂抵抗的定义、发病机制和治疗策略进行综述。

关键词:心力衰竭；利尿剂，渗透性；利尿剂抵抗

心力衰竭是心脏病发展的最后阶段。据国外统计，中枢衰竭的患病率为1.5% ~ 2.0%，65岁以上人群可达6% ~ 10%[1]。在我国，2017年公布的调查报告显示，35-74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%(男性为0.7%，女性为1.0%)，且心力衰竭患病率随年龄增长而显著增加[2]。利尿剂可减少钠水潴留，有效缓解心力衰竭患者的呼吸困难和水肿症状，提高运动耐量。正确使用利尿剂是心力衰竭药物治疗成功的关键和基础[3]。但临床上短期或长期使用利尿剂都可能导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗一般是指在尚未达到减轻水肿的治疗目标之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态[4]。目前有三个独立的评价标准:(1)滤过钠排泄分数(FENA) < 0.2%。(2)尿Na+< 50毫摩尔/升(3)尿Na+/K+< 1.0 [5]。据统计，20% ~ 30%的心力衰竭患者存在利尿剂抵抗，利尿剂抵抗与总死亡率和猝死或Na+/K+泵衰竭引起的死亡有独立的相关性，是判断心力衰竭预后的重要因素[6]。本文对利尿剂抵抗的发病机制和治疗策略进行了系统综述。

1利尿剂的分类

根据作用机制的不同，目前使用的利尿剂包括碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺)、渗透性利尿剂(甘露醇)、袢利尿剂(呋塞米和托拉塞米)、噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)、保钾利尿剂(螺内酯和氨苯蝶啶)、加压素V2受体抑制剂(托伐普坦)等。袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂主要用于心力衰竭。袢利尿剂具有强而短期的作用，在临床上被广泛应用。Bikdeli等人[7]研究表明，2009-2010年美国500多家医院的首次心力衰竭患者中，92%的患者使用袢利尿剂治疗，因此袢利尿剂是心力衰竭的主要利尿剂。目前袢利尿剂主要有呋塞米、托拉塞米和布美他尼。袢利尿剂主要作用于肾单位髓袢升支粗段，特异性阻断钠-钾-2氯化物共转运体(NKCC 2)，从而抑制Na+和水的重吸收，排出接近等渗的尿液。

2利尿剂抵抗的发病机制

2.1利尿剂的药效学和药代动力学变化:袢利尿剂在血浆中与蛋白质结合，二者的结合物通过肾小管分泌到小管液中发挥作用。有明显的剂量依赖性，利尿存在一个阈值，呈S形剂量反应曲线[8]。由于慢性心力衰竭患者药效学和药代动力学的变化，剂量-反应曲线右移，利尿剂达到阈值的时间延长，利尿作用减弱。使用相同剂量的利尿剂不能发挥同样的效果，产生利尿剂抵抗[9]。

2.2利尿剂吸收减少慢性左心衰患者终末期可发展为全心力衰竭。慢性右心衰竭和全心力衰竭患者由于体循环充血，进而导致胃肠道充血和肠壁水肿，使利尿剂的吸收和吸收率减弱，利尿剂的阈时间延长，利尿剂的血药浓度降低，利尿作用减弱[10]。呋塞米的口服生物利用度波动很大，从10%到100%不等，并受食物摄入量的影响。进食可使呋塞米的最大血浆浓度降低约50%，并增加利尿剂抵抗的风险[11]。

2.3利尿剂与其他药物的相互作用呋塞米可抑制前列腺素分解酶的活性，增加前列腺素的含量，从而扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾灌注，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义；非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成，从而影响尿钠排泄[10]。袢利尿剂通过近曲小管分泌到小管液中，一些药物(如青霉素、丙磺舒等。)和袢利尿剂具有相同的转运途径。通过与袢利尿剂竞争这一途径，它们降低了髓袢中利尿剂的浓度，削弱了利尿作用[12]。

2.4肾小管阻力Ter Maaten等[13]研究表明，利尿反应(DR)可分为两种:全肾DR是指每次给予双环利尿剂时排出的钠，代表药物输送和肾小管反应缺陷的总和；管状DR是指肾脏每次清除双环利尿剂时排出的钠，专门捕获肾小管中的阻力；在用布美他尼治疗50例急性心力衰竭(AHF)患者后，发现整个肾脏DR的28% (1%未知)的变异性与药物递送相关的因素(如布美他尼的肾脏清除率、剂量和尿素清除率等)有关。)，而71%的全肾DR变异性与肾小管DR水平的抵抗有关，表明心力衰竭患者存在利尿剂抵抗。

2.5远端小管变化袢利尿剂的作用靶点NKCC 2受多种激素和血管活性物质的调节。血管紧张素(AVP)和血管紧张素ⅱ (Ang ⅱ)可上调NKCC 2活性，而利钠肽和前列腺素等因子则降低NKCC 2活性。其中，AVP、Ang ⅱ等保钠缩血管物质对NKCC 2的调节作用更强，从而减少远端小管钠转运，产生利尿剂抵抗。长期使用袢利尿剂可引起远端肾小管上皮代偿性肥大和功能亢进，导致肾小管钠重吸收增加，尿钠排泄减少。这种因长期使用袢利尿剂而减弱的利钠作用被称为“刹车现象”[15]。

2.6心肾综合征心肾综合征是指一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。肾脏的主要功能是清除毒素和代谢废物，保持体内水和电解质的酸碱平衡，维持一定的组织灌注。为了实现这些功能，肾脏必须将足够(相当固定)的血液从肾小球毛细血管中过滤到肾小泡中(过滤功能)，并精确调节肾小管水和溶质重吸收(肾小管功能)[16]。失代偿性心力衰竭患者的心输出量减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统被激活。一方面，全身和局部Angⅱⅱ水平升高，肾动脉收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率下降(严重失代偿性心力衰竭患者)[17]；另一方面可促进心肌细胞、血管内皮细胞和肾间质纤维化，最终导致细胞功能障碍和器官衰竭，其中慢性炎症和氧化应激也参与了这一过程[18]。失代偿性心力衰竭患者肾功能受损，尿酸清除率降低，可导致高尿酸血症。Kim等[19]研究表明，尿酸可通过多种机制导致肾功能恶化:诱导炎症性氧化应激、引起血管平滑肌细胞增殖、促进肾纤维化等。Tsai等[20]认为，高尿酸可显著降低肾小球滤过率，增加肾功能衰竭的风险，是慢性肾脏病(CKD)进展的潜在因素。

2.7低钠血症、低氯血症和低白蛋白血症低钠血症可引起继发性醛固酮增多，导致水钠潴留和利尿作用减弱。Ter Maaten等人[21]的研究包括2 033例急性心力衰竭住院患者，并在入院后24小时和14天内监测他们的血清氯化物水平。低氯定义为血清氯化物< 96 mmol/L，基线氯化物为(100.8±5.0)mmol/L，发现基线氯化物含量低与利尿反应差和心力衰竭加重有关。流行病学研究也表明，低氯血症是心力衰竭患者生存率差的主要原因，与钠水平无关[22]。因此，当患者并发低氯血症时，可能会引起利尿剂抵抗。由于胃肠充血和肠壁水肿，慢性心力衰竭患者的蛋白质吸收减少。同时，慢性心力衰竭患者存在体循环淤血，导致肝静脉回流受阻，导致肝脏淤血，甚至肝硬化，使蛋白质合成减少。然而，利尿剂必须与白蛋白结合才能在体内发挥作用。因此，从理论上讲，当慢性心力衰竭患者并发低蛋白血症时，利尿剂的作用会大大减弱[23]。但Charokopos等[24]认为血清白蛋白或尿白蛋白水平与利尿剂疗效无关，仍需临床研究进一步证实。

利尿剂抵抗的3种治疗策略

3.1增加利尿剂的剂量，改变利尿剂的作用方式，可与近端小管上的有机阴离子转运体结合，分泌到管腔内发挥作用。心力衰竭和慢性肾病患者内源性有机阴离子增加，可与袢利尿剂竞争结合有机阴离子转运体上的受体。通过增加袢利尿剂的剂量，这种竞争性抑制可以被削弱[25]。在慢性心力衰竭患者中，胃肠充血和肠壁水肿可导致利尿剂的吸收减弱，吸收率降低。这时候用静脉给药代替口服给药是更好的选择[10]。

3.2联合使用利尿剂或改用其他利尿剂噻嗪类利尿剂可分为噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)和噻嗪类利尿剂(如美托拉宗)。噻嗪类利尿剂通过抑制肾脏远曲小管近端Na+-Cl-共转运体发挥作用，远曲小管代偿性钠重吸收可引起利尿剂抵抗。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂合用可抑制钠重吸收，拮抗远端肾小管的肥大和功能亢进。联合使用利尿剂可导致电解质异常，如低钾血症、罕见的低钠血症和低氯血症，因此需要经常监测电解质[26]。与氢氯噻嗪相比，美托拉宗不降低肾血流量和肾小球滤过率，其成本更低，因此临床上更倾向于联合使用美托拉宗和袢利尿剂[27]。

当慢性心力衰竭患者因高度水肿而出现稀释性低钠血症时，他们对利尿剂的反应变得更差。这时候可以选用甘露醇这种渗透性利尿剂。肾缺血可引起内皮细胞损伤和功能障碍，进而引起内皮细胞肿胀。20%甘露醇溶液可将组织液和细胞内液转为血管，减轻血管内皮细胞肿胀。甘露醇还可引起肾血管扩张，改善肾灌注。主要有两个原因。首先，甘露醇增加环状前列腺素的合成；第二，甘露醇通过增加血容量间接引起心钠素(ANP)的合成[28]。

托拉塞米口服生物利用度可达80% ~ 100%，且不受食物摄入量的影响[29]。与呋塞米相比，托拉塞米可以通过抑制醛固酮受体和拮抗RAAS系统来改善心力衰竭患者的左心室功能，提高血浆脑钠肽(BNP)水平和纽约心脏协会(NYHA)功能分级[30]。此外，托拉塞米还可以减少心肌重塑和心肌纤维化[31]。

3.3避免使用阿司匹林等影响利尿作用的非甾体抗炎药。前列腺素可通过抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成，而前列腺素可扩张肾小球动脉，增加肾血流量，促进钠水排泄。临床上要注意药物之间的相互作用。在抗血小板聚集治疗中，可使用氯吡格雷代替阿司匹林，并应避免使用其他非甾体抗炎药[32]。此外，应避免使用与环利尿剂具有相同转运途径的药物，如青霉素和丙磺舒[12]。

3.4多巴胺，一种用于改善肾血流量的药物，是去甲肾上腺素合成的前体。小剂量多巴胺(≤5g·kg-1·min-1)可兴奋多巴胺受体，引起肾血管舒张，增加肾血流量和肾小球滤过率，导致心力衰竭患者钠水排泄增加，降低血清肌酐和尿素水平，减少袢利尿剂引起的并发症[33]。单用前列地尔可提高心肌细胞环磷酸腺苷水平，在改善心功能的基础上扩张肾小球动脉，增加心力衰竭患者的尿量。前列地尔与托拉塞米联合应用，可迅速改善心力衰竭患者的心肾功能，解除利尿剂抵抗[34]。

3.5高渗盐水联合呋塞米Gandhi等[35]研究表明，高渗盐水联合呋塞米可降低晚期慢性心力衰竭患者的全因死亡率，减少住院次数，缩短住院时间，减轻患者体重，保留患者肾功能。慢性心力衰竭患者常并发低钠血症。高渗盐水通过增加细胞内NaCl浓度改变心脏和肾脏的血流动力学，使血管外液体通过渗透压进入血管，改善肾脏血液灌注，增加肾脏血流量，改善心力衰竭患者的利尿剂抵抗[36]。

3.6糖皮质激素糖皮质激素对醛固酮受体有一定的亲和力，可增强心力衰竭患者的利尿作用。有研究者认为，糖皮质激素可增加肾脏前列腺素、一氧化氮和多巴胺的产生，扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率；由于神经激素和促炎细胞因子的作用，RAAS系统和交感神经系统被激活，慢性心力衰竭患者患有肾功能障碍。糖皮质激素作为一种抗炎药物，可以保护肾功能[37]。一名65岁男性患者因急性心力衰竭入院，给予速尿250 mg/d和螺内酯50 mg/d静脉注射。治疗3天后，患者出现了利尿剂抵抗。甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注3天后，患者尿量增加，充血水肿症状体征改善，说明糖皮质激素治疗安全，不存在钠水潴留的风险[38]。

3.7超滤超滤是在不影响患者电解质水平的情况下，机械地清除血管中的等渗液体。超滤是治疗充血性心力衰竭伴低钠血症患者的一种安全有效的方法。对于其他治疗策略不适用的患者，超滤可能是一种替代方法。超滤可以提高心脏充盈压和运动能力，恢复利尿剂的作用[39]。在一项回顾性队列研究中，44例利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者被随机分为两组，一组接受超滤(超滤组)，另一组接受利尿剂(标准治疗组)。4小时后，与标准治疗组相比，超滤组减重更多，住院时间更短。这项研究表明，超滤作为一种安全有效的治疗方法，可以改善失代偿性心力衰竭和利尿剂抵抗患者的症状[40]。

3.8其他药物的应用托伐普坦是一种选择性加压素V2受体拮抗剂，可抑制肾集合管内加压素介导的水重吸收，提高游离水和尿排泄的清除率，降低尿渗透压，最终促进血钠浓度升高。托伐普坦已被证明可改善容量超负荷，而不影响血清电解质水平或肾功能[41]。

另外，奈西立肽是一种重组人脑利钠肽。对心力衰竭患者，可利尿，抑制RAAS系统，增加心输出量，降低肺毛细血管楔压，改善心室舒张功能，保护缺氧损伤的心肌细胞[42]。腺苷可降低肾血流量和肾小球滤过率，这种作用是通过与肾传入小动脉中的腺苷A1受体(A1R)结合实现的。A1R拮抗剂可以诱导利钠和利尿，增加肾血流量和肾小球滤过率，并通过阻断A1R介导的近端肾小管和集合管对NaCl的吸收来抑制肾素分泌[43]。对于死亡风险为20% ~ 30%的心力衰竭患者，选择性腺苷A1受体拮抗剂罗索茶碱可显著降低其180 d全因死亡率[44]。Englisine是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂，可抑制肾脏近曲小管钠氢交换，减少心肌坏死和纤维化，改善心肌能量代谢，降低心室负荷。对于患有二型糖尿病的心力衰竭患者，Englisine可以预防致命性和非致命性心力衰竭事件[45]。

结论与展望

随着人口老龄化，高血压、糖尿病、冠心病等慢性病日益增多，心力衰竭患病率不断上升。利尿剂是治疗心力衰竭患者的基础。但利尿剂抵抗已成为导致心力衰竭患者预后恶化的独立因素，即住院期间疾病加重、出院后早期死亡和再入院率增加。目前对利尿剂抵抗的发病机制研究很少。虽然有几种机制有助于解释利尿反应的下降，但仍然存在挑战。最近有证据表明一种新型经皮血流调节剂可改善心力衰竭患者的利尿反应[46]，但目前仅局限于小规模临床研究，其具体疗效有待进一步临床研究。

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心力衰竭患者利尿剂抵抗的研究进展

王丹-倪1，2，-平3△，冯超3，-陶3

1天津医科大学胸科临床学院，天津300222；2天津医科大学医学研究生院；3天津市胸科医院CICU科

摘要:心力衰竭是各种心脏病发展的最终阶段。近年来，心力衰竭在中国的患病率逐渐上升，正在成为21世纪最重要的心血管疾病。利尿剂是治疗心力衰竭的关键和基础。心力衰竭的药物治疗主要包括两个方面，一是延缓疾病进展，主要包括内啡肽抑制剂(sakutravalsartan)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物；另一类是改善呼吸困难、水肿等症状，包括利尿剂和血管扩张剂。考虑到充血在心力衰竭中的关键作用，利尿剂是心力衰竭治疗的基石。然而，由于各种原因，25%-30%的患者存在利尿剂抵抗，这大大降低了对心力衰竭患者的治疗效果。本文就利尿剂抵抗的定义、发病机制和治疗策略进行综述。

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