神经元细胞（神经元被“谋杀”后的迷局）

神经元细胞(神经元被“谋杀”后的困惑)

人脑是世界上最复杂、最精密的计算机。患了神经退行性疾病，意味着这台机器最重要的控制和反应元件——神经元出现了故障，对输入的指令反应迟钝，做出错误的反应甚至没有反应。

神经退行性疾病是由神经系统功能异常引起的疾病，主要表现为神经元结构和功能逐渐丧失，影响患者的记忆、运动、语言和智力。不同区域的脑损伤导致不同类型的疾病，其中最常见的是阿尔茨海默病、渐冻人症、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。这些疾病威胁着全世界数千万人的日常生活和健康，至今仍无法治愈。随着人口老龄化，情况会变得更糟。

哪些“被谋杀”的神经元？

神经退行性疾病的直接原因是神经元的大量损伤和死亡。自然，我们首先要问:为什么这些神经元会受损甚至死亡？

科学家们已经找到了一些原因，比如:

1.病理性蛋白质沉积

图1年龄和疾病会导致蛋白质稳态失衡。

它是蛋白质细胞各种生理活动的载体。蛋白质在合成过程中，会发生错误折叠，形成异常聚集。在正常生理条件下，细胞中蛋白质的稳态维持网络有足够的能力处理这些错误折叠的蛋白质并将其清除。但是，基因突变和年龄增长会阻碍这一功能，导致蛋白质稳态的破坏(图1)。稳态引起的细胞内和细胞外蛋白质的异常积累会影响神经元的正常功能，诱发神经元损伤和死亡，导致疾病的发生和发展。病理蛋白沉积是许多神经退行性疾病的共同病理特征。

2.神经炎症

炎症是指神经免疫系统中小胶质细胞和星形胶质细胞激活后的炎症状态，是神经退行性疾病的重要病理因素。

胶质细胞具有抗炎和促炎功能，在正常和疾病状态下参与多种免疫功能，包括吞噬作用、清除自由基和细胞修复。同时，胶质细胞还参与脑回路的建立，在突触发育和突触功能中发挥关键作用。在促炎状态下，胶质细胞会释放促炎因子和活性氧，导致突触丢失、神经元功能损伤甚至神经元死亡。神经元的死亡会促使胶质细胞进一步释放促炎因子，导致更多的神经元损伤，最终导致中枢神经系统损伤。

3.氧化应激

氧化应激被认为是衰老和各种神经系统疾病的调节因子。生物体内抗氧化系统功能障碍会产生氧化应激反应，表现为活性物质(氧和羟基自由基)增加。氧气是所有生物中最重要和最必需的物质。它维持我们的生命，参与各种生命活动。大脑是我们人体中耗氧量最高的器官——据研究，占人体体重2%左右的大脑，耗氧量约占人体总耗氧量的20%，所以大脑对缺氧极其敏感。因为大脑比身体其他部位需要更多的氧气，所以它的脂肪含量相当高，而且还富含氧化还原活性金属，更容易产生氧化应激。

谁更有可能成为“受害者”？

值得注意的是，神经退行性疾病的发生并非完全随机，其风险与多种因素有关，对“受害者”的选择具有倾向性。

1.老年群体

衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素，尤其是阿尔茨海默病和帕金森病。成年人的大脑中仍会发生神经发生，但这一过程会随着年龄的增长而逐渐放缓，整合到功能网络中的新神经元变得有限。随着衰老细胞功能的下降，更容易发生蛋白质稳态失衡、营养诱导失衡和氧化应激，这将使衰老个体的神经系统更容易发生不可逆的损伤。

2.风险基因携带者

科学研究发现，拥有特定基因的人更容易患神经退行性疾病。科学家已经确定了20个阿尔茨海默病的风险基因。例如，携带APOE4基因的人患阿尔茨海默病的风险比携带APOE2/3等位基因的人高4-12倍。这些风险基因与一种或多种生理过程有关，如病理蛋白的聚集和清除、神经炎症、细胞代谢、细胞免疫和氧化应激。一旦发生突变，很容易造成神经元损伤。

3.生活习惯和生活环境差的人

个人生活习惯和环境因素也会影响患神经退行性疾病的概率。不良的生活习惯，比如抽烟、酗酒、熬夜、不健康的饮食，都会损害我们的大脑。同时，糖尿病、肥胖症、高脂血症等疾病也会增加神经退行性疾病的发病率。大脑是一个对环境刺激高度敏感的器官。统计数据显示，生活在污染地区的人更容易患神经退行性疾病。显然，除了个体治疗，环境干预对于神经退行性疾病的控制也非常重要。

习惯和环境因素影响大脑的方式有很多。它们可以通过神经系统直接影响神经元的健康状态，也可以通过其他器官和系统间接影响大脑功能，如通过影响肠道菌群的变化增加神经炎症的风险，从而影响大脑功能(图2)。

图2生活方式和环境可以通过影响肠道健康反馈到大脑功能。

不难发现，这些危险因素与蛋白质的稳态、神经炎症、氧化应激等“谋杀”神经元的“主犯”密切相关。能否从“受害者”的危险因素入手，预防和减少“谋杀”的发生，是目前神经退行性疾病治疗和药物研发的主要思路。

我们无法阻止衰老，改变基因的突变，但我们可以选择健康的生活方式来降低神经退行性疾病的风险。健康的饮食、规律的作息、适当的运动、按时体检，这些看似“老生常谈”的建议，如果落实，都可以成为健康生活的“保险”。

作者介绍:

邓玉山，研究生，中国科学院上海生物化学交叉研究中心。

中国科学院上海生物化学交叉研究中心研究员，王文渊，复旦大学华山医院双聘教授。

本课题组的研究方向是利用诱导干细胞、类脑、基因编辑等技术研究神经系统疾病的发病机制，开发基于诱导干细胞的药物筛选和疗效评价系统，探索神经系统疾病的细胞/基因治疗方案。

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